A la fin de la colonisation espagnole, la région du Panamá est rattachée à la Grande-Colombie.
En 1880, le français Ferdinand de Lesseps fait une première tentative de construction d'un canal reliant les océans Atlantique et Pacifique, mais ses travaux sont abandonnés quelques années plus tard suite à des soucis financiers et de nombreuses pertes humaines. Ce canal aurait permis d'éviter le long détour par le détroit de Magellan, à l'extrême sud du continent sud-américain.
En 1903, la Colombie refuse aux les Etats-Unis le droit de continuer le canal. En réaction, les Etats-Unis incitent la région du Panamá à se soulever et se détacher de la Colombie. Face au soutient apporté par les nord-américains à cette région, la Colombie cède rapidement et la République du Panamá est déclarée en novembre 1903. En échange de ce soutient, les Etats-Unis obtiennent le contrôle à perpétuité de la zone où doit être construit le canal ainsi que les droits de construction. Cette zone devient d'ailleurs un état totalement indépendant du reste du Panamá, placé sous la souveraineté des nord-américains. Ce n'est qu'à la fin des années 70 qu'un accord est signé dans le but de restituer cette zone au Panamá.
Un autre point important de l'histoire contemporaine du pays concerne les populations autochtones qui, ayant su s'imposer, ont obtenu une grande autonomie politique et administrative. La communauté Kuna, la plus importante, a obtenu cette autonomie en 1953 dans la comarca
Kuna Yala (archipel des ''San Blas''). Entre 1983 et 2000, 4 autres comarcas
(territoires autonome indigènes) ont été proclamées pour les communautés Mberá, Ngobe-Buglé, Kuna Madugandí et Wargandí.
